Tudományos tevékenység

A PhD fokozat megszerzése előtt a központ idegrendszeri antigénekre specifikus autoimmun T sejtek in vivo aktivációjával foglalkoztam. Egy olyan új módszert fejlesztettünk ki, mellyel in vitro manipuláció nélkül mutattuk ki az autoimmun T sejtek akár egy éven át tartó, folyamatos aktivációját és e klónok dominanciáját sclerosis multiplex (SM) betegek liquor és perifériás T sejt repertoárjában. Ezt követően a módszert olyan új reguláló T sejtek vizsgálatára adaptáltuk, melyek kimutatására akkor ellenanyag hiányában nem volt lehetőség. A kifejlesztett módszer autoimmun léziókban in situ vizsgálta e sejteket és immunológiai környezetét, mely jelenleg is egyedülálló metodika. Kimutattuk, hogy két új T sejt populáció közül az NKT sejtek SM betegekben deficiensek. A másik sejtcsoport, a MAIT szerepét elsőként vizsgáltuk tumor immunitásban; mivel a hasonló NKT sejtekre alapozott kísérleti klinikai kezelések már zajlanak, a MAIT sejtek új immunintervenciós lehetőséget nyújthatnak a daganatok terápiájában.

Az állatkísérletes munkáim szintén az immuntolerancia és kóros T sejt aktiválódás jelenségeit modellezték és vizsgálták. Részt vettem egy új molekula család (TIM) funkciójának feltárásában; elsőként vizsgáltuk e molekulák szerepét sclerosis multiplexben, mutattuk ki, hogy a TIM2 a gyulladáscsökkentő Th2 válasz szabályozásában alapvető, míg két másik molekula (TIM1 és TIM4) a T sejtek aktivációját kostimulációs módon befolyásolja. Ezen munkáink az immuntolerancia egy teljesen új területének feltárását iniciálták. Szintén vizsgáltuk az NKT és MAIT sejtek mellett egy másik alapvető, reguláló T sejtcsoport, a nTreg autoimmun fogékonyságban játszott szerepét. Elsőként jeleztük autoantigén-specifikus nTreg jelenlétét a perifériás repertoárban, és mutattuk ki, hogy az autoimmun fogékonyság/rezisztencia az autoantigén-specifikus nTreg sejtek funkciójával, és a thymus autoantigén expressziójával függhet össze. E reguláló sejtek a jellegzetes női autoimmun fogékonyságban /hím rezisztenciában is szerepet játszanak adataink alapján.

A külső, reguláló T sejtek szerepe mellett az autoimmun T sejt aktiválódás intrinsic, belső folyamatait is vizsgáltam. Kimutattuk, hogy egy nagy affinitású T sejt receptor-antigén kapcsolat a thymusban a CD4 koreceptor expressziót modulálhatja, mely a T sejt válasz csökkenése miatt az autoimmunitás ellen hat. Továbbá, keresztreagáló nagy affinitású antigén a periférián a toleráns T sejtekben abortív választ és gyulladáscsökkentő citokin termelést indukálhat, mely a molekuláris mimikri által kiváltott autoimmunitás ellen véd.

A hazatérésem óta eltelt négy évben a MAIT és NKT sejtek szerepének vizsgálata mellett immungenetikával, a stroke immunológiai aspektusaival és kísérletes demyelinisatióval foglalkoztam. Sclerosis multiplex és myasthenia gravis génbankot hoztunk létre, mellyel több genetikai polimorfizmust vizsgáltunk. Többek között kimutattuk, hogy a Th17 autoimmun sejtek fenotípusának fenntartásában szerepet játszó IL-23R génjének polimorfizmusa sclerosis multiplex-szel asszociált. Konkordáns/diszkordáns monozygota ikerpárokban génexpressziós hálózati analízis alkalmazásával a T sejtek génexpressziós szabályozásának zavarát jeleztük. Kimutattuk, hogy stroke-ban akut leukocyta aktiváció zajlik, mely a post-stroke infekcióra hajlamos betegekben deficiens. Emellett adataink az ősi és adaptív immunválaszt összekapcsoló ősi (innate) T sejtválasz korai zavarát is jelzik, mely szintén összefügghet a stroke-ot követő infekciókkal. A leukocyta és T sejt aktiváció mellett több egyéb biomarker is jelezheti az ischemiás sérülésre és infekcióra való fogékonyságot eredményeink alapján.

Legújabb adataink arra utalnak, hogy az SM léziók pusztuló oligodendrocytáiban a PARP enzim aktiválódása alapvető; modelljében hasonló caspase-independens, AIF-függő folyamatok zajlanak, és a kísérletes demyelinisatio az enzim gátlásával kivédhető. Ezzel az első olyan új terápiát sugalltuk, mely a sclerosis multiplex minden – gyulladásos és degeneratív – mechanizmusában és típusában is effektív lehet. A munka folytatásában a de- és remyelinisatio génexpressziós szabályozását vizsgáljuk.